Gra pozwala na zajęcie miejsca w kabinie kierowcy potężnych osiemnastokołowców i przemierzanie terytoriów Ameryki Północnej, dbając jednocześnie o to, by dostarczyć na czas przewożone towary. Twórcy postarali się o wierne odzwierciedlenie mapy drogowej, dzięki czemu poruszamy się po systemie autostrad międzystanowych i drogach ekspresowych. W premierowej wersji gry dostępne były dwa stany: Kalifornia oraz Nevada. Kolejne są dodawane sukcesywnie jako zawartość DLC.
Jednym z najważniejszych elementów składowych American Truck Simulator jest rzecz jasna flota pojazdów – wśród nich znajdziemy popularne w tych rejonach marki takie jak Peterbilt czy Kenworth, a ich modele zostały odtworzone z najwyższą dbałością o różnorodne detale. Istotną nowością w porównaniu do Euro Truck Simulator 2 są radiowozy policji patrolujące drogi oraz możliwość wyboru miejsca parkingowego naczepy w punkcie docelowym - w zależności od naszych umiejętności manewrowania i cofania ciągnikiem siodłowym, zostawimy naczepę po prostu na otwartej przestrzeni lub wykażemy się i zaparkujemy na przykład w bardzo wąskim tunelu. Poprawiono również ruch uliczny, dzięki czemu manewry sztucznej inteligencji są zgodne z przepisami, a poszczególne stany zostały pokryte gęstą siecią dróg odwzorowującą stan faktyczny.