Gracz po raz kolejny wciela się w bohatera pochodzącego z Krypty – jednego z wielu ogromnych schronów przeciwatomowych, których grube ściany uchroniły resztki ludzkości przez nuklearną Wielką Wojną, rozpoczętą i zakończoną w 2077 roku. Historia zaczyna się w tytułowej Krypcie 76, umieszczonej nieopodal miasta Waszyngton, na terenie dawnego stanu Wirginii Zachodniej.
Fallout 76 jest sandboksem w pełni skupionym na rozgrywce wieloosobowej przez Internet; oznacza to, że brak tu tradycyjnych NPC-ów, a wszystkie napotkane postacie są kierowane przez innych graczy. Choć mapa jest na tyle duża, że spotkania z innymi nie trafiają się często, to czasem zdarza się nam mieć do czynienia np. z wrogim użytkownikiem chcącym nas obrabować. W uniknięciu konfrontacji pomaga nam m.in. możliwość ukrycia swojej postaci na mapie przed konkretną osobą. Nie wszyscy chcą jednak naszej śmierci, a losowe spotkanie może się przerodzić w wielogodzinną współpracę.